Опыт применения потенцированных антител к фактору некроза опухоли-a (препарат «АРТРОФООН») в лечении анкилозирующего спондилоартрита

И.В.Кудрявцева, Л.А. Уколова, Н.Н. Чижов, Н.М. Брагинская, И.А. Истранен,
О.П. Кожевников. Консультативно-диагностическая поликлиника № 14, городской ревматологический центр г.Новосибирска. Новосибирская государственная медицинская академия.

РЕЗЮМЕ
Исследовали эффективность и безопасность препарата Артрофоон, созданного на основе антител к фактору некроза опухоли-a в лечении больных анкилозирующим спондилоартритом. Выявлено противовоспалительное действие Артрофоона, более выраженное чем при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Артрофоон оказывает влияние на уровень боли в позвоночнике по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), выраженность утренней скованности по ВАШ, индекс BASDAI (индекс активности), величину СОЭ. Наиболее выраженный эффект получен после 3-х месячного применения препарата, особенно во 2-ой группе (при сочетанном приеме НПВП и БПВП). При комплексной терапии у 40% пациентов удалось снизить дозу принимаемых НПВП. Отмечена хорошая переносимость, отсутствие негативного влияния на функцию печени и почек. Артрофоон может быть использован в комплексной терапии анкилозирующего спондилоартрита. Для применения в виде монотерапии необходимы дальнейшие исследования для определения показаний и отработки применяемой дозы.
Ключевые слова: Анкилозирующий спондилоартрит, антитела к фактору некроза опухоли-a, сверхмалые дозы, артрофоон.
Анкилозирующий спондилоартрит (АС) – основной представитель воспалительных заболеваний позвоночника, распространенность его сравнима с ревматоидным артритом (РА) и составляет от 0,15 до 2,5% населения, в среднем 0,05% [2, 12]. АС характеризуется выраженными болями в позвоночнике и суставах воспалительного характера, ограничением движения, различными системными проявлениями и значительным снижением качества жизни пациентов. Применяющаяся при АС симптоматическая терапия: НПВП; базисная противовоспалительная терапия (БПВП): сульфасалазин, метотрексат, – не достаточно контролируют основные симптомы заболевания [2, 12].
В последние годы расширились представления о патогенезе воспалительных артропатий и спондилоартропатий, в том числе и АС, с позиций дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов, в котором фактор некроза опухоли-a (ФНО-a) занимает центральное место [2]. Повышенный уровень этого цитокина обнаруживается при АС непосредственно в крестцово-подвздошных суставах, в плазме крови [2]. Это послужило основанием к применению антицитокиновой терапии при АС. Проведенные открытые плацебоконтролируемые рандомизированные мультицентровые исследования по изучению эффективности и переносимости антицитокиновых препаратов (этанерцепт, инфликсимаб) убедительно доказали их эффективность при РА и АС [3,4,5,6,7,8,9,10].
Высокая стоимость антицитокиновой терапии, парентеральный путь введения в госпитальных условиях, выраженность и серьезность побочных эффектов ограничивают применение этого вида современной терапии. Перспективным представляется применения при АС нового отечественного препарата Артрофоон (сверхмалые дозы антител к ФНО-a в разведении С12, С30, С200. Проведенные исследования применения Артрофоона при РА и остеоартрозе, показавшие его эффективность и хорошую переносимость [1,3,6], позволили применить его при АС.
В работе представлены результаты открытого пилотного исследования эффективности и переносимости отечественного препарата Артрофоон (ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг»), созданного на основе антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a), у больных анкилозирующим спондилоартритом.


МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проводилось открытое сравнительное исследование эффективности и переносимости препарата Артрофоон в свободной выборке пациентов с АС городского ревматологического центра.
В исследование было вовлечено 30 больных с установленным диагнозом АС по модифицированным Нью-Йорским критериям, 26 мужчин, 4 женщины, средний возраст 44,0 (2,1 года, средняя длительность заболевания 11,58 (1,32, 25 больных имели аксиальную форму АС, периферическая форма – у 5, 2-я рентгенологическая стадия у 7, 3-я – у 14, 4-я – у 9 (по сакроилеальному сочленению), активность 1 ст.– 5, 2 ст. – 22, 3 ст. – 3 пациентов. Характеристика включенных в исследование пациентов приведена в таблице 1 (см. стр. 22). Частота сопутствующих заболеваний представлена в таблице 2 (см. стр. 23). Пациенты методом случайного выбора были распределены на 3 группы: 1-ой группе (10 чел.) назначалась монотерапия Артрофооном. В эту группу подбирались пациенты, у которых стандартное лечение было недостаточно эффективно, либо бессистемно применялись НПВП и/или простые аналгетики. У пациентов этой группы все противовоспалительные и обезболивающие препараты отменялись за 2 недели до начала апробации. Во 2-ой группе (10 чел.) – пациентам, получавшим стандартное лечение НПВП в адекватных дозах и/или БПВП дополнительно назначался Артрофоон, в 3-ей группе (10 чел.) пациенты принимали только различные НПВП в адекватных дозах. Больные сопоставимы по полу, возрасту, длительности и клинической форме заболевания.
Лечение и наблюдение велось в течение 3-х месяцев, контроль проводился по 19 клинико-лабораторным параметрам во всех группах в одни сроки: при включении, через 10 дней, 1 месяц и 3 месяца. Оценивались уровень боли в позвоночнике и суставах при движении и в покое по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), выраженность утренней скованности по 100 мм ВАШ и ее продолжительность в минутах, объем движения в различных отделах позвоночника в сантиметрах (в том числе тест Шобера, симптом Томайера), функциональный индекс BASFI и индекс активности BASDAI. Лабораторные данные контролировались при включении в исследование и после 3-х месячного лечения для оценки эффективности и переносимости лечения. Выполнялись общий анализ крови (эритроциты, гемоглобин, СОЭ), С-реактивный протеин, печеночные ферменты (АЛТ, АСТ, билирубин), креатинин в сыворотке крови.
Артрофоон назначался по схеме в течение 3-х месяцев: 2 недели по 2 таблетки 4 раза в день При достижении эффекта, в среднем с 3-й недели – 1 таблетке 3 раза в день под язык до полного рассасывания. Части пациентам в 1 и 2 группах (2 человека) после месячного приема, в связи с недостаточной эффективностью терапии, доза артрофоона была увеличена до 2 таблеток 4 раза в день.
Полученные цифровые данные были подвергнуты математическому анализу. Вычислялись средние арифметические данные (М) и ошибки средних арифметических данных (м). Использовались методы непараметрической статистики. Значимость различий вариационных рядов в связанных попарно выборках, оценивалась с помощью U-критерия Вилконсона-Мана-Уитни. Достоверными считали различия между сравниваемыми рядами с уровнем достоверной вероятности 95 % (p< 0,05). Анализ данных проводился с помощью пакета прикладных программ Statgrafics.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Закончили исследование 28 больных, 2 выбыли в течение 1 месяца из-за усиления болей в позвоночнике и суставах (по одному из 1 и 2 групп). Через 10 дней и 1 месяц лечения ни один из контролируемых показателей достоверно не изменился ни в одной из групп. Анализ показателей после 3 месячного лечения выявил достоверные различия по некоторым параметрам в 1 и 2 группах, в 3 группе ни один из показателей достоверно не изменился. Динамика показателей через 3 месяца по сравнению с включением в исследование отражена в таблице 3 и на рисунках 1–18 (см. стр. 32–25). Получены достоверные различия эффективности лечения в 1 и 2 группах пациентов, применявших Артрофоон по сравнению с 3 группой. Положительная динамика параметров, указанных выше, по 2-ой группе пациентов, отличающейся более рефрактерным течением болезни и более высокой степенью активности воспаления, выражена более значимо по сравнению с 1-ой и 3-ей группами. Лучшие показатели в этой группе можно объяснить тем, что пациенты этой группы получали комплексную терапию (1 – метотрексат 7,5 мг/неделю, 2-е – сульфасалазин 2 г/день, НПВП). В 1 группе достоверно (р<0,05) снизился уровень боли в позвоночнике при движении (БПД) с 56,5±4,3 до 45,6±4,4, выраженность утренней скованности по ВАШ (ВУС)с 55,5±5,3 до 39,9±4,2, индекс активности BASDAI с 6,88±0,33 до 5,4±0,39. Во 2 группе получены достоверные изменения (р<0,05) большего числа параметров. Снизился уровень боли в позвоночнике в покое (БПП) с 61,8±4,1 до 51,7±4,6, БПД с 69,2±4,9 до 52,2±3,1, ВУС с 68,5±5,4 до 53,3±4,6, функциональный индекс BASFI с 60,2±4,1 до 51,2±4,2, индекс активности BASDAI с 7,4±0,34 до 6,4±0,45, произошло снижение СОЭ с 34,7±3,1 до 28,4±2,8.
Удовлетворенность лечением, по мнению пациента и врача, приведена в таблицах 4 и 5 и соответствует оценке объективных параметров. Из закончивших лечение по мнению пациента улучшение получено в 1 группе уже через месяц лечения, более значимое через 3 месяца соответственно у 60% и 88,9 %. По мнению врача, соответственно у 50% и 77,7 %. Во 2-ой группе пациенты оценили свое состояние как улучшение через 1 и 3 месяца лечение соответственно 70% и 88,9 %, что полностью совпало с мнением врача. Оценка переносимости Артрофоона приведена в таблице 6 (см. стр. 24). Отмечена хорошая и отличная переносимость, зарегистрировано 5 побочных эффектов, возникших, как правило, на 2–5-й день приема препарата, из них у 2-х больных лечение было прекращено. В 3-х случаях это были временные осложнения в виде головной боли, тошноты, незначительного усиления болей в позвоночнике и суставах, развившиеся на 2–5 день и прошедшие через 3–7 дней, как правило, без назначения каких-либо медикаментов (у 2-х пациентов пришлось назначить НПВП на неделю, с последующим возвратом на прием одного Артрофоона). В каждой группе пациентов, принимающих Артрофоон выбыло по 1 больному из-за выраженного клинико-лабораторного обострения заболевания, для купирования которого пришлось назначить адекватные дозы НПВП, метотрексат.
Во второй группе у 40 % больных удалось снизить дозу принимаемых НПВП.
При анализе лабораторных показателей значимых изменений ни в одной из групп не получено, кроме достоверного снижения СОЭ во 2 группе наблюдения через 3 месяца лечения. Не установлено существенных отклонений лабораторных показателей, характеризующих функцию печени и почек, отсутствует влияние на показатели общего анализа крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У больных анкилозирующим спондилоартритом Артрофоон оказывает противовоспалительное действие, достоверно влияет на уровень боли в позвоночнике, величину утренней скованности, превышающее действие НПВП, хорошо переносится.
Применение Артрофоона в виде монотерапии и включение в комплексную терапию АС позволяет снизизить клинико-лабораторную активность болезни при хорошей переносимости.
Усиление эффекта при увеличении кратности приема Артрофоона у отдельных больных АС показало, что необходимы дальнейшие исследования для подбора оптимальных доз и длительности терапии Артрофооном.

ЛИТЕРАТУРА
1. Алиханов Б.А. Артрофоон в лечении остеоартроза// Клиническая геронтология. – 2004. – Т. 10, № 12. – С. 63–66
2. Бадокин В.В. Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита//Русский медицинский журнал. – 2004. – Т. 12, № 20. – С. 1128–1132.
3. Козловская Л.В., Мухин Н.А., Рамеев В.В., Саркизова И.А., Эпштейн О.И.
Потенцированные антитела к фактору некроза опухоли-ос в лечении больных ревматоидным артритом//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2003. – Приложение № 1. – С. 68–71.
4. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а) в ревматологии: новые факты и идеи//Русский медицинский журнал. – 2004. – Т.12, № 20. – С. 1124–1126.
5. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли//Русский медицинский журнал. – 2003. – № 9. – С.7–9.
6. Петров В.И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В., Эпштейн О.И., Сергеева С.А.Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли -a (препарат «Артрофоон»): эффективность при лечении больных ревматоидным артритом//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. —2003. – Приложение № 1. – С. 72–76.
7. Румянцева О.А., Кузин А.В., Бунчук Н.В. Применение инфликсимаба при анкилозирующем спондилоартрите//Клиническая фармакология и терапия. 2004. – Т. 13, № 1. – С. 8–13.
8. Braun J., Sieper J. Therapy of ankylosing spondilitis and other spondyloarthroparthritidies: established medical treatment, anti – TNF – a therapy and other novel approaches// Arthritis Res. – 2002. – № 4. – P. – 307–921.
9. Braun J., Brandt J. et al. Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondilitis//Arthritis Rheum. – 2003 Aug. – V. 48, № 8. – P. 2224–2233.
10. Breban M., Vignon E. et al. Efficacy of infliximab in refractory ankilosing spondylitis:results of six-month open-label study//Rheumatology. – 2002/ – № 41. – P.1280–1285.
11. Kalden J.R/ Emerging role anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatic disease//Arthritis Res. – 2002. – № 4 (suppl. 2). – P. 534–540.
12. Sieper J.,Braun J.,Rudwaleit M. et al. Ankylosing spondylitis:an overview//Ann.Rheum.Dis. – 2002. – № 61 (suppl. 3). – P. 8–18.

Результаты исследований приведены в таблицах и диаграммах.

ТАБЛИЦА 1. Характеристика больных АС

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 2 Частота сопутствующих заболеваний у больных АС

 

 

 

 

 

Таблица 3 Данные в группах обследованных пациентов до и через 3 месяца терапии

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 4 Оценка эффективности лечения (по мнению пациента)

 

 

 

Таблица 5 Оценка эффективности лечения (по мнению врача)


 

 

 

Таблица 6 Переносимость Артрофоона у больных АС в 2-х группах

 

 


Диаграммы

Поликлиника № 2 2005 год (стр.20)